Complemento: Sistema de proteínas plasmáticas que interage com patógenos para marcar sua destruição por fagócitos.
Nos estágios iniciais de uma infecção, a cascata de complemento pode ser ativada na superfície de um patógeno através de uma ou mais das três vias. A via clássica pode ser iniciada pela ligação de C1q, a primeira proteína da cascata do complemento, diretamente à superfície do patógeno. Também pode ser ativado durante uma resposta imune adaptativa pela ligação de C1q a complexos anticorpo-antígeno e, portanto, é um elo fundamental entre os mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa.
A via da lectina MB é iniciado pela ligação da lectina que liga a manose, uma proteína sérica, aos carboidratos que contêm manose em bactérias ou vírus. Finalmente, a via alternativa pode ser iniciada quando um componente do complemento ativado espontaneamente se liga à superfície de um patógeno. Cada via segue uma sequência de reações para gerar uma protease chamada C3 convertase. Essas reações são conhecidas como eventos de ativação do complemento ‘precoce’ e consistem em cascatas de enzimas desencadeadas nas quais os zimógenos do complemento inativo são sucessivamente cortados para produzir dois fragmentos, o maior dos quais é uma serina protease ativa. A protease ativa é mantida na superfície do patógeno, e isso garante que o próximo zimogênio complementar na via também seja clivado e ativado na superfície do patógeno. Por outro lado, o pequeno fragmento peptídico é liberado do local da reação e pode atuar como um mediador solúvel.
As C3 convertases formadas por esses eventos iniciais de ativação do complemento são covalentemente ligadas à superfície do patógeno. Aqui eles clivam C3 para gerar grandes quantidades de C3b, a principal molécula efetora no sistema complemento, e C3a, um peptídeo mediador da inflamação. Moléculas C3b agem como opsoninas; eles se ligam covalentemente ao patógeno e, portanto, o direcionam à destruição por fagócitos equipados com receptores C3b. C3b também se liga à C3 convertase para formar uma C5 convertase que produz o mediador peptídico pequeno mais importante da inflamação, C5a, bem como um grande fragmento ativo, C5b, que inicia eventos “tardios” da ativação do complemento. Estes compreendem uma sequência de reações de polimerização em que os componentes do complemento terminal interagem para formar um complexo de ataque à membrana, o que cria um poro nas membranas celulares de alguns patógenos que podem levar à morte.
A nomenclatura de proteínas do complemento geralmente é um obstáculo significativo para a compreensão desse sistema e, antes de discutir a cascata do complemento em mais detalhes, explicaremos as convenções e nomenclaturas usadas neste capitulo. Todos os componentes da via clássica do complemento e do complexo de ataque à membrana são designados pela letra C seguida por um número. Componentes nativos têm uma designação numérica simples, por exemplo, C1 e C2, mas, infelizmente, os componentes foram numerados na ordem de sua descoberta e não na sequência de reações, que é C1, C4, C2, C3, C5, C6 , C7, C8 e C9. Os produtos das reações de clivagem são designados por letras minúsculas adicionadas, o maior fragmento é designado b e o menor fragmento a; assim, por exemplo, C4 se divide em C4b, o grande fragmento de C4 que se liga covalentemente à superfície do patógeno, e C4a, um pequeno fragmento com propriedades pró-inflamatórias fracas.
Os componentes da rota alternativa, em vez de numerados, são designados com letras maiúsculas diferentes, por exemplo, fator B e fator D. Assim como na rota clássica, seus produtos de segmentação são designados adicionando letras minúsculas a e b: assim, o grande fragmento de B é chamado Bb e o pequeno fragmento Ba.
Também é útil notar que o grande fragmento ativo de C2 foi originalmente designado C2a, e ainda é assim chamado em alguns textos e trabalhos de pesquisa. Aqui, por consistência, chamaremos todos os grandes fragmentos do complemento b, de modo que o grande fragmento ativo de C2 seja designado como C2b.
A formação da atividade da C3 convertase é essencial na ativação do complemento, o que leva à produção das principais moléculas efetoras e inicia eventos tardios. Nas vias clássica e MB-lectina, a C3 convertase é formada a partir de C4b ligado à membrana com C2b. Na via alternativa, uma C3 convertase homóloga é formada a partir de C3b ligado à membrana com Bb. A via alternativa pode atuar como um loop de amplificação para as três vias, uma vez que é iniciada pela ligação de C3b.
É claro que um caminho que leva a esses poderosos efeitos inflamatórios e destrutivos, e que também possui várias etapas de amplificação integradas, é potencialmente perigoso e deve estar sujeito a uma estrita regulamentação. Uma proteção importante é que os principais componentes do complemento ativado são rapidamente inativados, a menos que se liguem à superfície do patógeno em que sua ativação foi iniciada. Também existem vários pontos no caminho em que as proteínas reguladoras agem sobre os componentes do complemento para impedir a ativação inadvertida do complemento nas superfícies das células hospedeiras, protegendo-os de danos acidentais.