Proteínas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) Classe I e Classe II

Ambas as classes de proteínas compartilham a tarefa de apresentar peptídeos na superfície celular para reconhecimento pelas células T. Os complexos imunogênico peptídeo-MHC classe I (pMHCI) ocorrem em células nucleadas e são reconhecidos por células T CD8 + citotóxicas. A apresentação de pMHCII por células apresentadoras de antígeno (por exemplo, células dendríticas (DC), macrófagos ou células B), por outro lado, pode ativar células T CD4 +, levando à coordenação e regulação de células efetoras. Em todos os casos, é um receptor de células T clonotípicas que interage com um determinado complexo pMHC, o que pode levar à formação sustentada de células: contato celular e ativação de células T.

O principal complexo de histocompatibilidade classe I e classe II compartilham uma dobra geral semelhante. A plataforma de ligação é composta por dois domínios, originários de uma única cadeia α pesada (HC) no caso do MHC classe I e duas cadeias no caso do MHC classe II (cadeia α e cadeia β). Os dois domínios evoluíram para formar uma lamina β ligeiramente curvada como base e duas hélices α na parte superior, que são suficientemente afastadas para acomodar uma cadeia peptídica entre elas. Dois domínios de imunoglobulina (Ig) proximal à membrana suportam a unidade de ligação ao peptídeo. Um domínio Ig está presente em cada cadeia do MHC classe II, enquanto o segundo domínio do tipo Ig do MHC classe I é fornecido pela associação não covalente da microglobulina beta-2 da cadeia leve invariante (β 2m) com a HC.

O sulco entre as duas hélices acomoda peptídeos com base na:

• Formação de um conjunto conservado de ligações de hidrogênio entre as cadeias laterais da molécula de MHC e a espinha dorsal do peptídeo.
• Ocupação das bolsas definidas pelas cadeias laterais do peptídeo (resíduos de âncora P2 ou P5 / 6 e PΩ no MHC classe I e P1, P4, P6 e P9 no MHC classe II).

Os tipos de interações das cadeias laterais individuais de peptídeos com o MHC dependem da geometria, distribuição de carga e hidrofobicidade do sulco de ligação. Prever a afinidade dessas diferentes interações MHC-antígeno para alotipos individuais tem sido um objetivo de longa data na comunidade. Embora tenham sido feitos grandes progressos no desenvolvimento e otimização de algoritmos bioinformáticos para estimar a ligação de peptídeos a proteínas do MHC, esses prognósticos in silico, no entanto, ainda produzem falsos positivos e geralmente não predizem imunodominância.

No MHC classe I, o sulco de ligação é fechado nas duas extremidades por resíduos conservados de tirosina, levando à restrição de tamanho de peptídeos ligados a geralmente 8 a 10 resíduos com seu terminal C encaixado no bolso F. Em contraste, as proteínas de MHC de classe II geralmente acomodam peptídeos de 13 a 25 resíduos de comprimento em seu sulco de junção aberto, com o peptídeo N-terminal geralmente extrudido do saco P1. Foi relatado que interações na região de bolsa F no MHC classe I e na região P1 (incluindo o local P2) no MHC classe II parecem ter um efeito dominante na apresentação de complexos estáveis de pMHC e na imunodominância de certos peptídeos epitópicos . Curiosamente, esses bolsos estão localizados nas extremidades opostas da ranhura da junta das respectivas estruturas MHC classe I e MHC classe II.

As proteínas MHC humanas mais polimórficas de classe I e classe II (antígenos leucocitários humanos, HLA) são expressas em três regiões gênicas (MHC de classe I: HLA-A, -B, -C; MHC de classe II: HLA-DR , -DP, -DQ), todos altamente polimórficos. Essa variação alélica afeta principalmente a natureza e a composição do sulco de ligação a peptídeos e, portanto, modula o repertório de peptídeos presentes na superfície pelas proteínas MHC classe I ou MHC classe II para o reconhecimento de células T CD8+ ou CD4+, respectivamente. Uma boa combinação do peptídeo e do sulco de ligação do MHC é um fator importante, mas certamente não é o único determinante de sua apresentação. De fato, a formação de um complexo de pMHC depende de sua via de carregamento de peptídeos, na qual a seleção de peptídeos é influenciada por vários fatores, como disponibilidade de antígeno, atividade de protease ou disponibilidade de chaperonas. Além disso, para cada classe de MHC, existe um “catalisador” disponível para aprimorar a troca de peptídeos por certos peptídeos: tapasin para MHC classe I e HLA-DM para MHC classe II. Essas moléculas editam o repertório peptídico apresentado e distorcem a reação de troca na apresentação de complexos termodinamicamente estáveis. Tapasin e HLA-DM agem de maneira semelhante às enzimas típicas, diminuindo a barreira energética para a troca de peptídeos. No entanto, no caso de HLA-DM e tapasin, nenhuma ligação covalente é formada ou clivada durante a reação de troca.

O MHC classe I HC é dobrado e montado com β 2m no lúmen do retículo endoplasmático (ER). O heterodímero parcialmente dobrado é então incorporado no complexo de carregamento de peptídeos (PLC) para ligação e troca de peptídeos. No PLC, a tapasina é uma proteína que catalisa a carga de peptídeos de alta afinidade, derivados da proteólise de proteínas expressas endogenamente.

Na ausência de tapasin, alguns alotipos de classe I (como HLA-B * 44: 02) são retidos no ER (dependentes de tapasin), enquanto outras proteínas de classe I (independentes de tapasin, como HLA-B * 44: 05 e HLA-B * 27: 09) podem ligar peptídeos e viajar para a superfície celular. Não existe uma estrutura cristalina do complexo MHC classe I / tapasina, mas vários modelos estruturais e estudos mutacionais sugeriram que a tapasina se liga a duas regiões no HC do MHC classe I, um loop no domínio α 3 (resíduos 222–229) e uma região do domínio α2 (resíduos 128-137) adjacente ao bolsão F.

As proteínas no complexo principal de histocompatibilidade classe II são dobradas na sala de emergência no complexo com uma proteína chamada cadeia invariante (II) e depois transportadas para os compartimentos endossômicos tardios (também compartimento MHC classe II, MIIC). Lá, II é clivado por proteases de catepsina e um pequeno fragmento permanece ligado ao sulco de ligação ao peptídeo das proteínas MHC classe II, chamado peptídeo de cadeia invariante associada à classe II (CLIP). Este peptídeo marcador de posição é normalmente trocado por peptídeos de maior afinidade, que são derivados de proteínas proteoliticamente degradadas disponíveis nos compartimentos endocíticos. O HLA-DM acelera a troca de peptídeos, com diferentes variantes alélicas que são mais ou menos suscetíveis à catálise. O HLA-DM tem uma dobra estrutural muito semelhante em comparação às proteínas clássicas do MHC classe II, mas seu sulco de ligação fechada impede a ligação ao peptídeo. As estruturas cristalinas do HLA-DM no complexo com a proteína HHC classe II HLA-DR1 e no complexo com o inibidor competitivo HLA-DO revelaram que o HLA-DM entra em contato principalmente com o domínio α1 das proteínas MHC classe II próximo ao bolso P1 e adicionalmente o domínio p2 proximal da membrana, de acordo com análises mutacionais anteriores.

Apesar das diferenças estruturais entre tapasin e HLA-DM, bem como seus locais de interação presumivelmente opostos com relação à orientação do sulco de ligação, um modo de ação semelhante foi sugerido, sugerindo uma possível evolução convergente dos dois catalisadores de troca.

Uma característica comum parece ser que ambos os catalisadores têm como alvo regiões próximas àquelas bolsas no sulco de ligação a peptídeos que são de grande relevância para a estabilidade do respectivo complexo pMHC. Além disso, em ambos os casos, a ligação de um peptídeo de alta afinidade pode liberar a interação com tapasin / DM e permitir o transporte de complexos estáveis de pMHC para a superfície celular.

Embora as características gerais do processamento e edição de antígenos tenham sido estabelecidas, a discussão está agora se movendo em direção à dinâmica do sistema, tanto no nível celular quanto molecular. As perguntas mecanicistas dizem respeito a uma descrição exata de como os peptídeos são selecionados para apresentação e como a tapasina e o HLA-DM catalisam essa reação de maneira específica do alelo.